Etape 1 − Identification des dangers potentiels
Toutes les données cliniques et non cliniques pertinentes sont examinées.
La classification et l’étiquetage des dangers sont rapportés.
Etape 2 − Identification des “effets critiques”
De préférence à partir d’études cliniques ou d’études d'exposition des travailleurs rapportées.
Tous les effets critiques chez l’homme issus d’études mécanistiques et des données pharmacodynamiques sont discutés dans le rapport.
Les effets toxicologiques peuvent évidemment être :
- des irritations cutanées ou respiratoires
mais aussi
- une sensibilisation,
- des effets systémiques aigus et chroniques,
- une génotoxicité,
- une cancérogénicité et
- des effets toxiques sur la reproduction.
Etape 3 − Etablissement du Point de Départ pour le calcul de la VLEP
Une Dose Maximale sans Effet Nocif Observable ("DMSENO")
correspondant à la dose la plus élevée testée à laquelle aucun effet “critique” ne se produit
doit être déterminée pour chaque effet critique identifié.
- Lorsque plusieurs DMSENOs sont disponibles,
=> la valeur la plus faible et l’animal le plus sensible sont sélectionnées.
- En l’absence de DMSENO,
=> une Dose Minimale pour un Effet Nocif Observable ("DMENO") pour adulte peut être utilisée.
Les premières études cliniques de phase 1 chez l’homme sont examinées afin d'identifier une DMSEO humain.
La DMSEO chez les volontaires sains est le niveau d’exposition le plus élevé auquel il n’y a pas d'effets (nocifs ou non nocifs) et
est privilégiée pour calculer une VLEP
par rapport à une DMSENO chez les animaux.
Etape 4 − Sélection de plusieurs facteurs correctifs
Plusieurs facteurs d’ajustement sont utilisés pour tenir compte de diverses incertitudes :
- Guide des Exigence d’Information et Evaluation de la Sécurité Chimique IR&CSA Guidance
- Guidance on Assessment Factors to Derive a DNEL ECETOC Technical Report No 110
Les propriétés pharmacocinétiques spécifiques de chaque médicament sont prises en compte pour ajuster le facteur de biodisponibilité.
Etape 5 − Calcul de la VLEP
Le calcul de la valeur limite d’exposition professionnelle est basé sur l’équation publiée par
- Sargent et Kirk (Am Ind Hyg Assoc J. 1988;49(6):309-313),
- Galer et al. (Regul Toxicol Pharmacol. 1992;15(3):291-306), Schwartz (Hum Ecol Risk Assess: Int J. 1995;1(5):527-543) et
- Naumann et Weideman (Hum Ecol Risk Assess: Int J. 1995;1(5):590-613) :
à partir
- d’une DMSENO/DMENO,
- du poids corporel standard d’un travailleur (70 kg),
- de facteurs de sécurité et
- de la capacité respiratoire humaine (généralement supposée être de 10 m3/8 h par jour de travail).
Etape 6 – Détermination de la classe OEB
Deux catégories de bandes d'exposition professionnelle sont proposées à l’aide de tableaux comportant 5 ou 4 catégories, présentés
- dans la Note Technique de Prévention NTP 1.104 INSST et
- dans l’article Occupational health categorization and compound handling practice systems—roots, application and future (Chem Health Safety. 2005;12(4):20-26) qui décrit la méthode Safebridge.
Ces tableaux nécessitent l’utilisation de toutes les données toxicologiques recueillies pour déterminer l’OEB.
Tous nos rapports de Valeurs Limites d’Exposition Professionnelle,
sont dument signés par un Expert Toxicologue Européen.
Dans le cas où vous réalisez cette demande pour la fabrication en scale-up GMP de composés innovants,
sachez que Tox by Design est dûment accrédité Crédit Impôt Recherche CIR.
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