Out of Specifications reassessments

1. R&D - 사양 계산을 위한 안전 임계값 결정 

문제 : 신제품을 개발 중이며, 이는 독성평가를 받아야하며 불순물이 있을 수 있습니다. 

이들의 존재와 관련된 위험 평가는 ICH 지침 Q3A ~ D, Q6 A / B 및 M7을 포함한 여러 지침으로 구성됩니다.

  • 먼저, Ames 방법, 발암성 연구 또는 QSAR 분석을 사용하여 불순물의 유전독성/변이원성을 평가합니다. 불순물이 유전독성인 경우 방법론은 M7 지침을 따릅니다. 독성학적 우려 임계값 (TTC, 1.5 µg / 일) 또는 저장 수명 임계값 (LTL, 수명 미만, 약물치료 기간에 따라 다름)이 적용됩니다.
  • 불순물이 유전독성/변이원성이 아닌 경우, 참고 문헌 데이터를 연구하거나 in silico 모델 (QSAR, Read across) 를 사용하여 불순물의 독성학적 프로필 (CMR, 급성 독성, 만성 독성 등)을 책정한 후 독성 한계 (PDE) 를 계산합니다. 

사양 계산 

약물의 독성 역치 및 최대일일 복용량 (MDD) 을 알고 있으면 다음과 같이 새로운 사양을 계산할 수 있습니다 : 

2. 완제품 내 불순물 

문제 : 안정성 연구 중에 사양을 벗어나는 불순물이 있습니다. 

현재 안정성 연구 “안정성 임곗값”에서 검출된 불순물의 양에 대한 정보를 사용할 수 있어야 합니다. 그리고 약물의 최대 일일 복용량 (MDD) 을 알고 있으니, 안정성 역치 값을 ICH Q3B 한곗값비교하십시오. 

  • 안정성의 % < ICH Q3B 한계의 % → 평가 없음
  • 안정성의 % > ICH Q3B 한계의 % → 독성 평가

이 사양은 범용 한계를 기반으로 합니다. 독성은 고려하지 않습니다. 

독성 평가 위험 분석

참고 문헌 데이터를 연구하거나 in silico 모델 (QSAR, Read-across) 를 사용하여 불순물의 독성학적 프로필 (CMR, 급성 독성, 만성 독성 등) 책정 : NOAEL 또는 LOAEL 값이 선택됩니다.

독성 한계 계산, 일일 허용 노출량 (PDE).

독성 한계값 (PDE, mg/일) = (NOAEL 혹은 LOAEL) / 안전 요인

독성 임곗값 (PDE) 및 MDD를 알고 있으면, 새 사양은 다음과 같이 계산할 수 있습니다 :

3. 배치 방출 시 불순물 

문제 : 귀하의 약에는 적격 기준을 초과하는 불순물이 들어있습니다. 

약물의 최대 일일 복용량 (MDD) 을 통해, 발견된 이 불순물량을 ICH Q3B 한곗값과 비교합니다.

  • 적격성의 % < ICH Q3B 한계의 % → 평가 없음
  • 적격성의 % > ICH Q3B 한계의 % → 독성 평가

독성 평가위험 분석

참고 문헌 데이터를 연구하거나 in silico 모델 (QSAR, Read-across)을 사용하여 불순물의 독성학적 프로필 (CMR, 급성 독성, 만성 독성 등) 책정 : NOAEL 또는 LOAEL 값이 선택됩니다.

  • 독성 한계 계산, 일일 허용 노출량 (PDE).

독성 한곗값 (PDE, mg/일) = (NOAEL 혹은 LOAEL) / 안전 요인

  • 새로운 사양 계산 

  • 비율 → 적격 불순물.

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